En 1500, à la faveur d'une deuxième guerre d'Italie, le roi Louis XII a réussi sans coup férir à occuper la très riche cité de Naples, jusque-là possession espagnole. Mais les Espagnols ne tardent pas à reprendre l'offensive contre les Français et le 28 avril 1503, ils les affrontent à Cérignole, au sud-est de la péninsule italienne.
Louis d'Armagnac, duc de Nemours, commande l'armée française (9500 hommes et 26 canons). L'un des plus grands capitaines de son temps, Gonzalve de Cordoue surnommé le Gran capitan, lui fait face. Il dispose d'autant d'hommes mais de moitié moins de canons.
L'Espagnol connaissant le goût français pour les charges de cavalerie, lui tend un piège : simulant une timide attaque, les Espagnols se laissent poursuivre par les cavaliers français qui ne s'aperçoivent pas qu'ils sont entraînés vers les arquebusiers protégés par des fossés. Le duc de Nemours est tué et la bataille s'achève par un affrontement entre les piquiers gascons et suisses d'un côté, espagnols et allemands de l'autre.
Les Français perdent le tiers de leurs effectifs. Après une autre défaite à Garigliano, ils doivent une nouvelle fois évacuer la péninsule.
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