Les ghettos du Moyen Âge sont nés du souci des juifs de se regrouper pour mieux résister aux exactions et aux pogroms. En 1438, à Fès (ou Fez), au Maroc, est établi le premier « mellah » ou quartier réservé aux juifs. En invitant les juifs de sa capitale à s'établir dans ce quartier, le souverain marocain veut les soustraire aux violences que leur font subir les musulmans.

En 1516, pour les mêmes raisons, est établi à Venise le premier quartier réservé du monde chrétien. Il se situe dans le quartier de Cannaregio, sur un terrain proche d'une fonderie, où étaient jetés les déchets de celle-ci. D'où le nom de ghetto donné à ce quartier (du vieil italien « ghettare », jeter). Ce « Nouveau Ghetto » s'enrichit et s'embellit très rapidement avec de splendides synagogues et des intellectuels hébraïques comme le médecin Giacobbe Mantino, l'écrivain Simone Luzzatto ou le rabbin Leon de Modène.

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