Le monophysisme (du grec monos, seul, et physis, nature) est une doctrine chrétienne inspirée par le moine Eutychès (Alexandrie, Ve siècle) qui soutient que le Christ a uniquement une nature divine. Il conteste le principe de sa double nature, humaine et divine, telle qu'elle a été établie par le concile de Chalcédoine en 451.
Cette doctrine séduit d'emblée les chrétiens coptes d'Égypte ainsi que les chrétiens d'Arménie et certaines communautés du Proche-Orient, mais elle divise profondément l'empire byzantin. L'empereur Zénon et le patriarche de Constantinople Asace tentent de concilier les points de vue mais n'aboutissent qu'à provoquer un schisme (temporaire) entre Rome et Constantinople : le schisme d'Asace (de 484 à 518).
Héraclius et le patriarche Sergius tentent un compromis en développant le monothélisme, une doctrine plus modérée que le monophysisme. Elle admet la double nature du Christ en même temps qu'une seule volonté (du grec thelein, vouloir). Mais le monothélisme est combattu à son tour par les orthodoxes et condamné par le VIe concile œcuménique de Constantinople en 680.
En attendant, les déchirements entre monophysites et catholiques facilitent grandement la conquête de l'Orient par les Arabes, qui viennent de se convertir à l'islam.
L'Église copte d'Éthiopie est restée fidèle à la doctrine monophysite, de même que les Églises arménienne, syrienne et indienne. L'Église copte d'Égypte suit une variante du monophysisme (le miaphysisme). On qualifie parfois ces églises de «non-chalcédoniennes» en référence au concile de 451, par opposition aux Églises «chalcédoniennes» de Rome et de Byzance, aussi appelées «orthodoxes».
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