Le 24 mars 1529, le roi François Ier institue un Collège des lecteurs royaux, sur une suggestion de son « maître de librairie » Guillaume Budé. Celui-ci s'inspire du Collegium Trilingue fondé dix ans plus tôt dans l'Université de Louvain (Flandre) par Érasme et ses disciples. Comme ces derniers, Budé veut promouvoir l'humanisme. Il veut combattre la sclérose scholastique de la Sorbonne et enlever à l'Église le monopole de l'enseignement supérieur qu'elle détenait depuis la naissance de l'Université, trois siècles plus tôt.
Aux deux chaires initiales de langue grecque et de langue hébraïque s'ajoutent très vite douze chaires supplémentaires : quatre pour les langues, deux pour les mathématiques, deux pour la philosophie, deux pour l’éloquence et deux pour la médecine.
Officiellement appelé Collège royal ou Collège des Trois-Langues (latin, grec, hébreu), aujourd'hui Collège de France, l'établissement accueille des érudits qui enseignent gratuitement à tous les publics. Les « lecteurs royaux » reçoivent chacun une coquette pension annuelle de deux cents écus. Les cours débutent l'année suivante en 1530 dans les collèges de Cambrai et de Tréguier, au coeur du Quartier Latin de Paris, entre la Sorbonne et la Seine.
Le collège de Tréguier menaçant ruine, le roi Henri IV projette d'édifier à son emplacement un bâtiment spécialement affecté au Collège royal. Les travaux sont initiés après sa mort. Ils ne seront véritablement achevés qu'à partir de 1772, sous la direction de l'architecte Jean-François Chalgrin. Le Collège de France se targue aujourd'hui d'une belle façade néo-classique sur la rue des Écoles. Il compte 47 chaires, 23 « scientifiques » et 24 « littéraires », qui aspirent à couvrir tous les domaines de la connaissance en vertu de la devise de l'établissement : Docet Omnia (« Il enseigne tout »). Chaque chaire est créée sur décision collective de l'ensemble des professeurs du Collège de France et il revient à ceux-ci d'en désigner les titulaires en toute indépendance, avec l'obligation pour chacun d'eux de présenter chaque année un programme de cours inédit et en lien avec leurs travaux de recherche.
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